Νωτιαία Μυική Ατροφία

Η ΝΩΤΙΑΙΑ ΜΥΙΚΗ ΑΤΡΟΦΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

 

Νωτιαία Μυική ΑτροφίαΗ Νωτιαία Μυική Ατροφία είναι μια κληρονομική εκφυλιστική ασθένεια των κατώτερων κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού που σχετίζεται με συνεχώς αυξανόμενη μυική αδυναμία και μυική ατροφία. Είναι η πιό συχνή γενετική αιτία παιδικής θνησιμότητας. Προκαλείται απο την ανεπαρκή έκφραση(τα χαμηλά επίπεδα) της πρωτεΐνης SMN (Survival of Motor Neuron). Η μορφή κληρονομικότητας της είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη και οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο SMN1 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 5.

 

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η Νωτιαία Μυική Ατροφία είναι μία γενετική ασθένεια που κλινικά χαρακτηρίζεται από συνεχώς επιδεινούμενη μυική αδυναμία, μυική ατροφία και σχετίζεται με τον εκφυλισμό τών κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού και στις πιό σοβαρές περιπτώσεις του στελέχους. Η Νωτιαία Μυική Ατροφία είναι η πιό συχνή γενετική αιτία παιδικής θνησιμότητας και φαίνεται να υπάρχει σε όλους τους πληθυσμούς παγκοσμίως. Στους περισσότερους ασθενείς η πάθηση προκαλείται απο ομοζυγωτική διαγράφη στο εξώνιο 7 του γονιδίου SMN1 στον χρωμοσωμικό τόπο 5q13.

 

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

 

Η συχνότητα της Νωτιαίας Μυικής Ατροφίας έχει υπολογιστεί στο 1 στίς 6.000-10.000 ή
7.8-10 στις 100.000 γέννες και 4.1 στις 100.000 γέννες για την Νωτιαία Μυική Ατροφία τύπου Ι. Η συχνότητα των φορέων της μετάλλαξης στο γονίδιο SMN1 έχει υπολογιστεί στο 1 προς 38 εώς 1 προς 50.

 

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

 

Η τυπική κλινική εικόνα της Νωτιαίας Μυικής Ατροφίας είναι ή τριάδα: υποτονία, έλλειψη αντανακλαστικών και δεσμιδώσεις της γλώσσας σε μωρά η πολυμικρομυόκλονος των χεριών σε μεγαλύτερα παιδιά.

Αν και οι περισσότεροι ασθενείς με Νωτιαία Μυική Ατροφία πάσχουν από ομόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου SMN1, υπάρχει μια ακολουθία φαινοτυπικής επιδεινώσεως που επιτρέπει το διαχωρισμό της νόσου σε τρείς κλινικούς τύπους. Είναι αναγνωρισμένο ότι οι τρείς βασικοί κλινικοί τύποι ( Ι, ΙΙ, ΙΙΙ) αντιπροσωπεύουν μια φαινοτυπική συνέχεια και οτι σε κάθε έναν απο αυτούς υπάρχει ένα ολόκληρο φάσμα νοσηρότητας. Πρακτικά ο κλινικός διαχωρισμός γίνεται με γνώμονα την μέγιστη λειτουργική ικανότητα που ταξινομεί τους ασθενείς σε τρεις τύπους: Τους ασθενείς τύπου Ι, που δεν μπορούν να καθίσουν, τύπου ΙΙ, που μπορούν να κάθονται και τύπου ΙΙΙ που μπορούν να περπατάνε.

 

ΝΩΤΙΑΙΑ ΜΥΙΚΗ ΑΤΡΟΦΙΑ ΤΥΠΟΥ Ι

 

Ασθενείς με  Νωτιαία Μυική Ατροφία τύπου Ι, που αλλιώς ονομάζεται και νόσος του Werdnig-Hoffman παρουσιάζουν κλινικά συμπτώματα από την γέννα εώς τους 6 μήνες.  Οι ασθενείς παρουσίαζουν επιδεινούμενη μυική αδυναμία των εγγείς μυικων ομάδων που πλήττει περισσότερο τα κάτω άκρα. Έχουν υποτονία με καθυστέρηση κατά την έλξη της κεφαλής, βατραχοειδή στάση σε θέση κλινήρη(σε ύπτια θέση) και το σημαντικότερο έλλειψη αντανακλαστικών. Δεν μαθαίνουν ποτέ να κάθονται. Παρουσιάζουν αδυναμία στους μεσοπλεύριους μύες με σχετικά καλή λειτουργία του διαφράγματος, αυτό έχει σαν αποτέλεσμα ο θώρακας να αποκτά ενα κωδονοειδές σχήμα και η αναπνοή να είναι παράδοξη με κινήσεις της κοιλιακής χώρας αντί του θώρακα. Παιδιά με Νωτιαία Μυική Ατροφία τύπου Ι μπορεί να παρουσιάσουν δεσμιδώσεις της γλώσσας και σταδιακά δυσκολίες στην κατάποση με κίνδυνο εισρόφησης και με συνέπεια την αποτυχία κατά την ανάπτυξη. Αν και τα υπόλοιπα κρανιακά νεύρα δεν πλήττονται, τα παιδιά αυτα αποκτούν σταδιακά αδυναμία στους μύες του προσώπου. Τα παιδιά αυτά δεν παρουσιάζουν γνωσιακά προβλήματα, εντύπωση δε κάνει η αντιπαράθεση της λαμπερής ευφυούς εκφραστικότητας τους σε σχέση με την γενικευμένη εικόνα υποτονίας. Παιδιά με Νωτιαία Μυική Ατροφία τύπου Ι συνήθως παρουσιάζουν αναπνευστική ανεπάρκεια στην ηλικία των δύο ετών, μερικές φορές και νωρίτερα, παλαιότερα δεν επιβίωναν πέρα απο αυτήν την ηλικία. Όμως, τα τελευταία χρόνια με τη χρήση της μηχανικά υποβοηθούμενης αναπνοής και άλλων μέσων οπώς την ευρεία χρήση αντιβιωτικών, τα ποσοστά επιβίωσης αυξάνονται.

 

ΝΩΤΙΑΙΑ ΜΥΙΚΗ ΑΤΡΟΦΙΑ ΤΥΠΟΥ ΙΙ

 

Ασθενείς με Νωτιαία Μυική Ατροφία τύπου ΙΙ είναι παιδία που μαθαίνουν σταδιακά να κάθονται χωρίς υποστήριξη, δέν μαθαίνουν όμως ποτέ να περπατάνε. Παρουσιάζουν  κλινικά συμπτώματα από τους 6 εώς τους 18 μήνες με ηπιότερης μορφής εγγυή μυική αδυναμία περισσότερο στα κάτω άκρα, γενικευμένη υποτονία και έλλειψη αντανακλαστικών, αποκτούν σταδιακά σκολίωση που σε συνδυάσμο με αδυναμία στους μεσοπλεύριους μύες έχει σαν αποτέλεσμα τα παιδιά αυτα να αποκτούν όσο μεγαλώνουν σταδιακά επιδεινούμενη περιοριστική πνευμονοπάθεια. Μπορεί σταδιακά να αποκτήσουν συγκάμψεις των αρθρώσεων και αγκύλωση της κάτω γνάθου, τυπικός είναι ο τρόμος στα χέρια που ονομάζεται πολυμικρομυόκλονος και αποτελείται απο τρόμο στα χέρια και τα δάχτυλα που εμφανίζεται με τα χέρια σε έκταση και επιδεινώνεται με εκούσιες κινήσεις. Αν και τό βάρος των παιδιών αυτών ειναι συνήθως χαμηλό, ασθενείς με υψηλότερο δείκτη νοημοσύνης έχουν και μεγαλύτερο στατιστικά βάρος, κάποια απο αυτά μπορεί να είναι και υπέρβαρα. Το νοητικό και μαθησιακό επίπεδο των παιδιών αυτών είναι φυσιολογικό. Στατιστική έρευνα σε 240 ασθενείς με Νωτιαία Μυική Ατροφία τύπου ΙΙ έδειξε ποσόστο επιβίωσης 98,5% στα 5 χρόνια και 68,5% στα 25 χρόνια. Οι περισότεροι ασθενείς ζούν πέρα απο την τρίτη δεκαετία αλλά η διάρκεια ζωής τους μειώνεται λόγω του αυξημένου ρίσκου για αναπνευστίκη ανεπάρκεια και τις επιπλοκές αυτής.

 

ΝΩΤΙΑΙΑ ΜΥΙΚΗ ΑΤΡΟΦΙΑ ΤΥΠΟΥ ΙΙΙ

 

Ασθενείς με Νωτιαία Μυική Ατροφία τύπου ΙΙΙ που αλλιώς ονομάζεται και ή νόσος Kugelberg-Welander, μαθαίνουν σταδιακά να περπατάνε αλλά λόγω της εκφυλιστικής φύσεως της ασθένειας μερικοί απο αυτούς χάνουν σταδιακά την ικανότητα της βάδισης. Δεν παρουσιάζουν σκολίωση ή αδυναμία στους μεσοπλεύριους μύες και δέν αποκτούν κατα συνέπεια αναπνευστικά προβλήματα. Μπορεί να παρουσιάσουν πολυμυόκλονο στα χέρια. Η διάρκεια ζωής τους δέν διαφέρει απο αυτή του γενικού πληθυσμού.

 

ΕΚΤΟΠΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Υπάρχουν έκτοπες μορφές της Νωτιαίας Μυικής Ατροφίας σε κάθε πλευρά του φαινοτυπικού φάσματος. ΝΜΑ τυπου 0 είναι ο όρος που χρησιμοποιείται για μωρά που γενιουνταί με μια ακραία μορφη της ασθένειας με βαρύτατη μορφή υποτονίας που ξεκινά προγεννητικά με μειωμένες κινήσεις του εμβρύου. Η συμπτωματολογία περιλαμβάνει έλλειψη αντανακλαστικών διπληγία του προσώπου, μεσοκολπική επικοινωνία και συγκάμψεις των αρθρώσεων. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν αναπνευστική ανεπάρκεια που χρήζει μηχανικά υποβοηθούμενης αναπνοής απο την γέννα. Τα παιδιά αυτά δέν επιβιώνουν συνήθως πέρα απο τους 6 μήνες λόγω επιπλοκών της αναπνευστικής ανεπάρκειας. Κάποιες μορφές της νωτιαίας μυικής ατροφίας παρουσιάζονται αρχικά με αρθρογρίπωση. ΝΜΑ τύπου IV είναι μία ηπιότερη μορφή της ασθένειας που εμφανίζεται συνήθως μετά την τρίτη δεκαετία.

 

ΑΛΛΑ ΕΙΔΗ ΝΩΤΙΑΙΑΣ ΜΥΙΚΗΣ ΑΤΡΟΦΙΑΣ

 

Υπάρχει μία ετερόκλητη ομάδα με είδη νωτιαίας μυικής ατροφίας που δέν σχετίζονται με τον  χρωμοσωμικό τόπο 5q13. Η διαφοροδιάγνωση της νωτιαίας μυικής ατροφιας συμπεριλαμβάνει, παθήσεις του νωτιαίου μυελού όπως νεοπλάσματα εκεί, άλλα είδη  εκφυλιστικών παθήσεων των κατώτερων κινητικών νευρώνων όπως η  Νωτιαία Μυική Ατροφία με συνοδό αναπνευστική ανεπάρκεια (SMARD1), νευροπάθειες όπως συγγενεις υπομυελινωτικες νευροπάθειες, η οι κληρονομικές αισθητικές ή κινητικές νευροπάθειες, νευρομυικές παθήσεις όπως η αλλαντίαση και τα συγγενή μυασθενικά σύνδρομα, μυοπάθειες όπως συγγενείς μυοπάθειες, συγγενείς μυοτονικές μυοπάθειες και μιτοχονδριακές μυοπάθειες.

 

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

 

Το γονίδιο SMN

 

Έρευνες με τη μέθοδο ανάλυσης σύνδεσης έδειξαν οτι και οι τρείς μορφές τής Νωτιαίας Μυικής Ατροφίας σχετίζονται με αλοιώσεις στο χρωμόσωμα 5 στους τόπους 5q11.1 εώς 5q13.3. Το 1995 ο Lefebvre ανέδειξε οτι το γονίδιο SMN (Survival of Motor Neuron) ήταν αλοιωμένο ή έλειπε εντελώς στο 98.6% των ασθενών με  Νωτιαία Μυική Ατροφία. Ο χρωμοσωμικός τόπος 5q111.-13.3 περιέχει δύο μορφές του γονιδίου SMN. Το γονίδιο SMN1 που είναι εξελικτικά αρχαιότερο και το γονίδιο SMN2 που διαφέρει μονο σε 5 νουκλεοτίδια η διαφορά είναι σημαντική διότι επηρεάζει τη συγκόληση ή όχι του εξονίου 7 του γονιδιου SMN2. Εάν το εξόνιο 7 συμπεριληφθεί το τελικό προϊόν είναι μία ενεργή πρωτεΐνη SMN, αν όχι η πρωτεΐνη που παράγεται είναι ανενεργή και αφομοιώνεται. Αυτό έχει σαν συνέπεια το γονίδιο SMN2 να παράγει μόνο το 10% της πρωτεΐνης SMN. Στους ασθενείς με  Νωτιαία Μυική Ατροφία και τα δύο αντίτυπα του γονιδίου SMN1 έχουν αλοιώσεις με συνέπεια να παράγεται μόνο ένα μικρό ποσοστό της πρωτεΐνης αυτης.

 

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

 

Η γενετική διάγνωση της  Νωτιαίας Μυικής Ατροφίας γίνεται με τη μέθοδο PCR.
Υπάρχει συσχετισμός ανάμεσα στά αντίγραφα της SMN2 και τη σοβαρότητα της νόσου έχει για αυτόν τον λόγο αποδειχτεί κλινικά χρήσιμη η μέθοδος ποσοτικής ανάλυσης PCR για την πρόγνωση της νοσηρότητας.

 

 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

 

Δεν υπάρχει μέχρι στιγμής θεραπεία για την Νωτιαία Μυική Ατροφία. Μεγάλο ενδιαφέρον επικεντρώνεται σε καινούργιες μεθόδους και φάρμακα που σαν σκοπό έχουν την αύξηση παραγωγής SMN απο το ανέπαφο γονίδιο SMN2. Άλλες μέθοδοι επικεντρώνονται σε νευροπροστατευτικά φάρμακα.

 

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΑΓΩΓΕΣ

 

Καινούργιες μέθοδοι και φαρμακευτικές αγωγές εξετάζονται. Πρόκειται για φάρμακα που επάγουν την γονιδιακή έκφραση του SMN2 και υποκινούν την συμπερίληψη του εξονίου 7. Η Φαινύλβουτηρατη και τό Βαλπροικό οξύ είναι φάρμακα που αναστέλλουν την απακετυλίωση των ιστόνων, έρευνες έδειξαν πως αυτές οι ουσίες αυξάνουν την ποσότητα του mRNA SMN και κατα συνέπεια της πρωτεΐνης SMN που παράγεται. Η Αλβουτερόλη που είναι ενας β-αδρενεργικός αγωνιστής έδειξε επίσεις δράση επαγωγής της γονιδιακής έκφρασης του SMN2. Η Γκαμπαπεντίνη και η Ριλουζόλη είναι και τα δυο φάρμακα νευροπροστατευτικά έρευνες με αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς με  Νωτιαία Μυική Ατροφία δεν έχουν δείξει επαρκή και ικανοποιητικά αποτελέσματα.